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Jul 09, 2023

Le cellule CAR T “più intelligenti” colpiscono i tumori con precisione

SOPRA: © iStock.com, selvanegra Le cellule T del recettore dell'antigene chimerico, meglio conosciute come cellule T CAR, sono potenti agenti immunoterapici derivati ​​dalle cellule immunitarie esistenti di un paziente affetto da cancro e ingegnerizzati

SOPRA: © iStock.com, Selvanegra

Le cellule T del recettore dell'antigene chimerico, meglio conosciute come cellule T CAR, sono potenti agenti immunoterapici derivati ​​​​dalle cellule immunitarie esistenti di un paziente affetto da cancro e progettati per combattere i loro tumori specifici. Tuttavia, per quanto abbiano successo nel trattare alcuni tumori, falliscono nel trattarne altri, come i tumori del pancreas, che sviluppano modi intelligenti per evitare il rilevamento immunitario.

Ma tali fallimenti potrebbero presto essere un ricordo del passato: in due nuovi studi sui topi pubblicati su Science il 15 dicembre, i ricercatori hanno svelato tattiche per creare cellule T CAR manipolabili. I ricercatori dietro i lavori affermano che, grazie ai nuovi approcci, potrebbero essere in grado di superare gli attuali ostacoli che devono affrontare le terapie CAR T. Le nuove tecniche consentono loro di controllare quando e dove le cellule CAR T sono attive, prendendo di mira i tumori in momenti specifici e impedendo alle cellule CAR T di diventare meno efficaci nel tempo, cosa che spesso accade durante il cancro.

Grégoire Altan-Bonnet, un immunologo sistemico presso il National Institutes of Health (NIH) e coautore di una prospettiva su entrambi gli studi su Science ma non è stato coinvolto in nessuno dei due, osserva che i medici attualmente iniettano cellule T nei pazienti con la speranza che i pazienti rispondano alla risposta. il trattamento. Con queste nuove tecniche, gli scienziati saranno in grado di attivare e disattivare le cellule CAR T e “far fare loro ciò che vogliamo”, afferma.

"Stiamo assistendo davvero a un'accelerazione di ciò che può essere fatto", aggiunge. “Stiamo costruendo una nuova risposta immunitaria”.

I recettori dell’antigene chimerico (CAR) sono proteine ​​sintetiche modellate sui normali recettori delle cellule T ma sono progettate per colpire i tumori. I CAR vengono ingegnerizzati nelle cellule T del paziente, fornendo così al sistema immunitario del paziente un esercito di cellule pronte a inseguire qualsiasi cellula cancerosa che trovano. Ma questo esercito fatica a contrastare i tumori solidi, afferma Wendell Lim, biologo cellulare e molecolare dell’Università della California, San Francisco e coautore di uno degli studi, perché l’ambiente attorno al tumore è immunosoppressore e blocca i CAR, impedendo alle cellule ingegnerizzate di individuando il loro obiettivo.

Un modo per superare questo problema è potenziare il sistema immunitario del paziente su tutta la linea per compensare la soppressione attorno al tumore. Ma poiché i tumori crescono nell’arco di settimane o più, tali stimoli immunitari devono durare altrettanto a lungo e un’attività immunitaria prolungata può far sì che le cellule T entrino in uno stato “esaurito”, in cui non sono in grado di uccidere le cellule tumorali in modo efficace. . Quindi Lim ha deciso di risolvere il problema della soppressione immunitaria attorno al tumore.

Stiamo davvero assistendo a un'accelerazione di ciò che può essere fatto. Stiamo costruendo una nuova risposta immunitaria”.

Lui e il suo laboratorio hanno prima progettato le cellule T CAR per produrre IL-2, una citochina immunostimolante nota per stimolare la crescita delle cellule T. Lim afferma che l'IL-2 rende le cellule T più efficaci nell'infiltrarsi nei tumori solidi e nel reclutare altre cellule T per unirsi all'attacco, ma se somministrata sistemicamente a dosi elevate, la citochina può avere effetti collaterali pericolosi, rendendo essenziale la somministrazione localizzata.

Sfortunatamente, portare l’IL-2 dove è necessaria e da nessun’altra parte è un compito complicato. Le cellule T CAR vengono attivate quando i loro CAR si legano con gli antigeni tumorali, quindi in teoria, progettare queste cellule per produrre IL-2 quando attivate porterebbe al rilascio specifico del tumore della citochina. Ma ciò non funziona se i CAR vengono bloccati, quindi Lim e colleghi hanno dato alle cellule un recettore di attivazione alternativo chiamato synNotch, che secondo loro sarebbe stato in grado di bypassare le tattiche immunosoppressive di un tumore.

Nelle cellule umane in vitro, synNotch è stato in grado di legarsi agli antigeni di un tumore, attivando e guidando le cellule T CAR dotate di doppio recettore a rilasciare IL-2. Il rilascio di IL-2 ha fatto sì che le cellule T CAR ingegnerizzate e le cellule T co-coltivate e non ingegnerizzate si moltiplicassero e si preparassero a combattere il tumore. In un esperimento di follow-up, i ricercatori hanno iniettato le cellule CAR T riprogettate contenenti synNotch in topi con tumori del pancreas e melanoma. Entro 60 giorni dall’iniezione, le cellule T si sono ridotte o hanno eliminato i tumori.